長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家探究大腦機(jī)制主要依賴(lài)動(dòng)物模型與稀缺的人體腦組織。如今，實(shí)驗(yàn)室培育的“微型大腦”類(lèi)器官（腦類(lèi)器官）的問(wèn)世，徹底打破了這一研究瓶頸。

據(jù)英國(guó)《自然》雜志網(wǎng)站近日?qǐng)?bào)道，類(lèi)器官技術(shù)于十余年前初現(xiàn)雛形，近年來(lái)，隨著培養(yǎng)工藝的不斷精進(jìn)，腦類(lèi)器官研究正步入快車(chē)道，科學(xué)家已構(gòu)建出涵蓋多腦區(qū)、結(jié)構(gòu)更趨復(fù)雜的腦類(lèi)系統(tǒng)。這些“微型大腦”正被用于解析發(fā)育軌跡，模擬孤獨(dú)癥、精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙，并作為新藥篩選與療效評(píng)估的平臺(tái)。奧地利維也納分子生物技術(shù)研究所發(fā)育生物學(xué)家尤爾根·克諾布利希直言，該領(lǐng)域正迎來(lái)歷史性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

“微型大腦”百花齊放

上世紀(jì)80年代，美國(guó)哲學(xué)家希拉里·普特南提出了著名的“缸中之腦”思想實(shí)驗(yàn)。幾十年后，科學(xué)家開(kāi)始在培養(yǎng)皿中將這一哲學(xué)構(gòu)想化為現(xiàn)實(shí)——腦類(lèi)器官。它是由人類(lèi)干細(xì)胞培育而成的微小球體，內(nèi)部自組織形成初級(jí)的類(lèi)腦結(jié)構(gòu)。

2013年，克諾布利希與英國(guó)劍橋大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家瑪?shù)铝铡ぬm卡斯特在《自然》雜志發(fā)表論文，報(bào)告了全球首個(gè)源自人類(lèi)多能干細(xì)胞的三維腦類(lèi)器官。團(tuán)隊(duì)利用生物凝膠模擬腦外基質(zhì)，借助生物反應(yīng)器優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)輸送與氧氣擴(kuò)散，并添加特定生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育，最終培育出結(jié)構(gòu)相對(duì)完整的類(lèi)器官。該模型已能呈現(xiàn)前腦、脈絡(luò)叢、海馬及前額葉等多個(gè)既獨(dú)立又互聯(lián)的腦區(qū)雛形。

此后，腦類(lèi)器官研究步入快車(chē)道。全球科研團(tuán)隊(duì)不斷優(yōu)化誘導(dǎo)配方，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控小分子與生長(zhǎng)因子組合，相繼培育出中腦、丘腦、小腦、紋狀體等具有特定腦區(qū)特征的類(lèi)器官。

隨著技術(shù)迭代，科學(xué)家開(kāi)始嘗試將兩個(gè)或多個(gè)腦區(qū)類(lèi)器官進(jìn)行拼接，構(gòu)建“類(lèi)器官組合體”，以更逼真地模擬真實(shí)大腦的發(fā)育軌跡與神經(jīng)元遷移過(guò)程。美國(guó)斯坦福大學(xué)塞爾吉烏·帕什卡團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建數(shù)十種組合體，融合脊髓、大腦皮層與肌肉類(lèi)器官。

盡管組合體已成為神經(jīng)發(fā)育實(shí)驗(yàn)室的“新寵”，但這種“樂(lè)高式”的人工拼接仍缺乏生理自然性。去年7月，美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《先進(jìn)科學(xué)》雜志發(fā)表研究成果稱(chēng)，他們培育出新型“全腦”類(lèi)器官。該模型不僅整合了多腦區(qū)神經(jīng)組織，更首次引入了初步的血管網(wǎng)絡(luò)，標(biāo)志著類(lèi)器官向“統(tǒng)一運(yùn)作、自給自足”的微型腦系統(tǒng)邁出了關(guān)鍵一步。

破解發(fā)育和疾病奧秘

腦類(lèi)器官的成熟，為科學(xué)家解答人類(lèi)獨(dú)有的進(jìn)化謎題提供了“時(shí)間顯微鏡”。例如：為何人腦發(fā)育節(jié)奏遠(yuǎn)緩于其他哺乳動(dòng)物？要知道，人類(lèi)神經(jīng)元的成熟周期約為小鼠的10倍，每一步都漫長(zhǎng)而精密。

類(lèi)器官模型幫助科學(xué)家鎖定了一些關(guān)鍵物種差異，如代謝速率放緩、信號(hào)通路重塑及特定基因表達(dá)模式的改變。遺傳學(xué)家認(rèn)為，人類(lèi)的認(rèn)知獨(dú)特性，或許正源于數(shù)百種低強(qiáng)度基因調(diào)控的疊加效應(yīng)，它們精準(zhǔn)地啟閉特定腦區(qū)的特定基因。

在疾病研究與治療領(lǐng)域，類(lèi)器官同樣展現(xiàn)出破局潛力。因?yàn)榫穹至寻Y、孤獨(dú)癥、阿爾茨海默病等往往累及全腦網(wǎng)絡(luò)而非單一區(qū)域。借助“全腦”類(lèi)器官，科學(xué)家有望在病程極早期捕捉病變起源，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)全新治療靶點(diǎn)。

然而，跨時(shí)空模擬仍是巨大挑戰(zhàn)。若要研究青少年期乃至成年后的大腦發(fā)育，科學(xué)家不愿等待類(lèi)器官在體外自然生長(zhǎng)10年之久，他們渴望將長(zhǎng)達(dá)15至20年的發(fā)育進(jìn)程壓縮至數(shù)月內(nèi)，但這絕非易事。

目前，已經(jīng)有一種小分子組合，可在體外促使神經(jīng)元加速成熟數(shù)周，提升線粒體（細(xì)胞能量工廠）功能亦可達(dá)到類(lèi)似效果。但這些“催熟”手段會(huì)否扭曲細(xì)胞的真實(shí)功能，仍是未知數(shù)。

相較之下，部分臨床應(yīng)用已觸手可及。今年，全球首個(gè)基于類(lèi)器官研發(fā)的療法將正式邁入臨床試驗(yàn)。該療法靶向蒂莫西綜合征——一種因基因突變導(dǎo)致神經(jīng)元遷移受阻，進(jìn)而引發(fā)癲癇與孤獨(dú)癥的罕見(jiàn)病?？茖W(xué)家已在組合體模型中成功修復(fù)了遺傳缺陷。

人腦的奧秘遠(yuǎn)未窮盡。未來(lái)10年，這類(lèi)干細(xì)胞模型將繼續(xù)成為揭示復(fù)雜腦疾生物學(xué)基礎(chǔ)的利器，為人類(lèi)攻克曾被視為“黑箱”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病照亮前路。

安全與倫理問(wèn)題值得警惕

腦類(lèi)器官技術(shù)狂飆突進(jìn)的同時(shí)，倫理和安全隱憂如影隨形。

隨著類(lèi)器官結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜，它們是否可能衍生出感知能力甚至初級(jí)意識(shí)？意大利米蘭大學(xué)分子神經(jīng)科學(xué)家朱塞佩·特斯塔明確表示，目前尚無(wú)跡象表明這些類(lèi)器官具備任何形式的感知能力或意識(shí)。但隨著復(fù)雜度提升，科學(xué)界必須建立持續(xù)監(jiān)測(cè)機(jī)制，敏銳捕捉培養(yǎng)皿中可能出現(xiàn)的異常復(fù)雜行為。

盡管類(lèi)器官技術(shù)旨在減少對(duì)傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的依賴(lài)，但長(zhǎng)期維持其體外活性仍面臨瓶頸。為此，部分科學(xué)家嘗試將其移植至活體嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)。然而，跨物種腦組織嵌合引發(fā)了學(xué)界的深切擔(dān)憂。如何在推動(dòng)研究與恪守倫理底線之間取得平衡，已成為亟待確立的規(guī)范。

此外，更多前沿倫理議題浮出水面：腦類(lèi)器官未來(lái)是否可能與計(jì)算機(jī)系統(tǒng)對(duì)接？腦機(jī)融合將衍生何種社會(huì)后果？提供干細(xì)胞的捐贈(zèng)者是否有權(quán)限定其組織的研究用途？盡管部分擔(dān)憂尚屬前瞻性探討，但專(zhuān)家們認(rèn)為，指導(dǎo)原則與監(jiān)管框架必須先行。唯有在敬畏生命的前提下大膽探索，類(lèi)器官技術(shù)方能真正惠及人類(lèi)健康未來(lái)。（記者 劉霞）